, 3 e para a Rede Global de Colaboradores em Mortalidade Associada à Gripe Sazonal e Equipas Colaboradoras do GLaMOR *
Dados Associados
Materiais suplementares
Até recentemente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimava a carga anual de mortalidade da gripe em 250.000 a 500.000 mortes por todas as causas em todo o mundo; no entanto, um estudo de 2017 indicou uma carga de mortalidade substancialmente mais alta, com 290.000 a 650.000 mortes associadas à influenza apenas por causas respiratórias, e um estudo de 2019 estimou 99.000-200.000 mortes por infecções do trato respiratório inferior causadas diretamente pela influenza. Aqui revisamos as estimativas globais e regionais da carga de mortalidade por influenza e exploramos as tendências de mortalidade ao longo do tempo e na geografia.
Métodos
Compilamos estimativas de excesso de mortalidade respiratória associada à influenza em 31 países representando 5 regiões da OMS durante o período de 2002 a 2011. Destes, extrapolamos a carga de influenza para todos os 193 países do mundo, usando uma abordagem de imputação múltipla. Em seguida, usamos modelos de regressão linear mista para identificar fatores associados à alta carga sazonal de mortalidade por influenza, incluindo tipos e subtipos de influenza, cuidados de saúde e indicadores de desenvolvimento sócio-demográfico e níveis basais de mortalidade.
Resultados
Estimamos que uma média de 389.000 (faixa de incerteza 294.000-518.000 ) de mortes respiratórias esteja associada à influenza globalmente a cada ano durante o período do estudo, correspondendo a ~ 2% de todas as mortes respiratórias anuais. Desses, 67% estavam entre as pessoas com 65 anos ou mais. As estimativas globais de encargos foram robustas para a escolha dos países incluídos no modelo de extrapolação. Para pessoas <65 anos, maior mortalidade respiratória basal, menor nível de acesso aos cuidados de saúde e estações do ano dominadas pelo subtipo A (H1N1) pdm09 foram associados a maior mortalidade associada à influenza, enquanto menor nível de desenvolvimento sociodemográfico e A (H3N2 ) a dominância foi associada a maior mortalidade por influenza em adultos com idade ≥ 65 anos.
Conclusões
Nossa estimativa global de excesso de mortalidade respiratória associada à influenza é consistente com a estimativa de 2017, apesar de uma estratégia de modelagem diferente, e a estimativa mais baixa de 2019, que capturou apenas as mortes diretamente causadas pela influenza. Nossa constatação de que a mortalidade respiratória basal e o acesso aos cuidados de saúde estão associados à mortalidade relacionada à influenza em pessoas com menos de 65 anos sugere que melhorias nos cuidados de saúde em países de baixa e média renda podem reduzir substancialmente a mortalidade sazonal por influenza. Nossas estimativas se somam ao conjunto de evidências sobre a variação na carga de influenza ao longo do tempo e na geografia e começam a abordar a relação entre mortalidade, saúde e desenvolvimento associados à influenza.
Até o final de 2017, a OMS estimava que a gripe sazonal estava associada a um total de 250.000 a 500.000 mortes por todas as causas anualmente [
1 ]. Recentemente, no entanto, três grupos diferentes forneceram estimativas da carga anual de mortalidade da influenza usando métodos diferentes. O primeiro a ser publicado, do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA e coordenado pela OMS, estimou que a gripe está associada a 290.000 a 650.000 mortes por causas respiratórias isoladamente [
2 ]. A OMS adotou essa faixa no final de 2017 como sua avaliação oficial [
2 ]. No início de 2019, uma publicação do Global Burden of Disease Study (GBD) estimou um intervalo de 99 000 a 200 000 mortes anuais por infecções do trato respiratório inferior atribuíveis diretamente à influenza [
3 ] Embora se saiba que o ônus da gripe flutua bastante entre os anos, nenhuma dessas estimativas foi discriminada por ano ou por cepas circulantes.
Relatamos aqui uma terceira estimativa, do projeto Global Mortality Influenza (GLaMOR), de 294 000 a 518 000 mortes respiratórias associadas à influenza anualmente. Nosso estudo, como o CDC, foi coordenado pela OMS, mas nosso modelo de extrapolação não se baseava nas mesmas premissas, particularmente nas escalas de mortalidade associada à influenza com taxas de mortalidade respiratória. Utilizamos dados estatísticos vitais nacionais para avaliar a mortalidade respiratória associada à influenza em 31 países e, em seguida, usamos uma abordagem de imputação múltipla para extrapolar essas estimativas para os níveis regional e global da OMS. Nossa abordagem nos permitiu fazer estimativas anuais individuais para o período 2002-2011 (excluindo o ano da pandemia de 2009) enquanto estratificamos por idade (0 a 64 e mais de 65 anos). Além disso, identificamos fatores associados à alta carga sazonal de mortalidade por influenza,
MÉTODOS
Utilizamos uma abordagem de modelagem em dois estágios para estimar a carga global de mortalidade respiratória da influenza, que descrevemos em detalhes em trabalhos anteriores focados na pandemia de influenza de 2009 [
4 ] e no
documento suplementar online . No Estágio 1, geramos estimativas anuais específicas por idade das mortes associadas à influenza por causas respiratórias em um subconjunto de países com estatísticas nacionais semanais ou mensais disponíveis. No estágio 2, extrapolamos essas estimativas para a população mundial e exploramos preditores virológicos, geográficos e sociodemográficos da mortalidade.
Estágio 1
No Estágio 1, usamos taxas de mortalidade respiratória em excesso específicas por idade (<65 anos e ≥65 anos) de 30 dos 33 países incluídos em um estudo anterior do CDC [
2 ]. As estimativas anuais específicas por idade e país foram obtidas a partir de modelos de séries temporais aplicados a dados estatísticos vitais sobre óbitos respiratórios e indicadores de vigilância de influenza, usando várias formas e suposições de modelos (
Tabela 1 ). Estimamos a mortalidade associada à influenza em dois países adicionais (Suécia e Polônia) que não estavam no estudo liderado pelo CDC [
2 ] e atualizamos as estimativas para representar todo o Brasil; nesses três países, executamos modelos de séries temporais semanais, incluindo linhas de base sazonais flexíveis e proxies virais da influenza (
Tabela 1) Utilizamos 31 países em nossa amostra final do Estágio 1, que representou 37% da população mundial e incluiu países de cinco das seis regiões da OMS. A amostra foi inclinada para a Europa, Pacífico Ocidental e Américas. Realizamos análises de sensibilidade com um conjunto maior de 33 países, com a adição da Índia e do Quênia, para os quais as estimativas de mortalidade associadas à influenza foram derivadas de uma amostra populacional em vez de dados estatísticos vitais nacionais (consulte o
Documento Suplementar Onlinepara mais detalhes). Para calcular as taxas anuais de excesso de mortalidade, usamos uma definição de “ano respiratório” adaptado à circulação da gripe, representando de 1º de julho a 30 de junho para países do hemisfério norte e o ano civil (1 de janeiro a 31 de dezembro) para países do sul Hemisfério ou países com clima tropical.
tabela 1
Países participantes para os quais a mortalidade respiratória estimada associada à influenza (Etapa 1) foi usada na projeção global (Etapa 2) *
Região da OMS (número de países)País Anos de dados Número de anos / estações Método de
Abrir em uma janela separada* Consulte o Apêndice S1 no
Documento Suplementar Online para obter mais detalhes sobre os modelos usados em cada país. Três (Brasil, Suécia e Polônia) das 33 estimativas do Estágio 1 foram geradas internamente pelos autores especificamente para este projeto; as outras estimativas foram generosamente contribuídas pelos co-autores do CDC e pelos representantes dos países listados na lista de autores do grupo GLaMOR.
Conjunto de Dados da População Mundial, 2011 (
http://www.prb.org/pdf11/2011population-data-sheet_eng.pdf ).
Reino Unido = Inglaterra e País de Gales.
§Officialmente, a região da OMS é "África", mas a definimos na "África Subsaariana" para que os leitores tenham uma definição mais precisa dessa região (o norte da África faz parte da região da OMS "Mediterrâneo Oriental").
Etapa 2
No estágio 2, usamos um modelo de imputação múltipla desenvolvido anteriormente, com base em 10 indicadores específicos de cada país, representando condições demográficas, geográficas e populacionais (Tabela S1 no
documento complementar on-line ) para extrapolar a carga de mortalidade da influenza para 193 países [
4 ] . Aplicamos a metodologia do Estágio 2 a cada ano respiratório separadamente. Para manter uma diversidade suficiente no conjunto de países utilizados (consulte a
Tabela 1 e a Tabela S2 no
Documento Complementar Online ), restringimos a análise a anos pelos quais tivemos 19 ou mais estimativas de taxa de país no Estágio 1 (semelhantes aos 20 países usados para o Procedimento de extrapolação pandêmica de 2009 [
4]). Também excluímos a temporada de pandemia de 2009 (os anos de inclusões foram 2002-2008 e 2010-2011). A maioria dos países da Fase 1 contribuiu com 5 ou mais dados / ano (a única exceção foi o Uruguai, com 3 anos). Para descrever a variabilidade nas estimativas de mortalidade por estação de influenza, apresentamos os intervalos sazonais em vez de intervalos de confiança de 95%. Para testar se os modelos de imputação múltipla tinham informações suficientes para capturar diferenças entre os países de maneira estatisticamente confiável, calculamos coeficientes de confiabilidade para cada ano e faixa etária, com um valor de 0,8 ou superior indicando alta confiabilidade [
4 ].
Como uma análise de sensibilidade para avaliar a estabilidade das estimativas globais e regionais, realizamos uma análise de "deixar um fora", na qual removemos cada um dos 31 países do Estágio 1, um de cada vez [
4 ]. Para facilitar a comparação de nossos resultados com os do estudo CDC [
2 ], também realizamos uma análise de sensibilidade na qual incluímos dados subnacionais da Índia (2 anos de dados) e Quênia (4 anos de dados para pessoas com menos de 65 anos de idade) só). Decidimos não usar essas estimativas em nossa análise principal porque, diferentemente dos outros dados do Estágio 1, eles representavam menos de 1% das populações desses países e as contagens de mortes foram obtidas por métodos de autópsia verbal, em vez de codificação certificada (
Tabela 1 )
Preditores de mortalidade por influenza
Utilizamos modelos lineares generalizados de efeitos mistos para identificar preditores de excesso de mortalidade associada à influenza e avaliar o papel do tipo e subtipo circulante do vírus da influenza, população, desenvolvimento socioeconômico, status da saúde da população e tendências temporais (consulte o
documento suplementar on-line para obter detalhes ) Os modelos de regressão foram executados separadamente para cada faixa etária e para o conjunto dos países do Estágio 1 (n = 31 países) e do Estágio 2. Para avaliar o papel do subtipo circulante de influenza, usamos o banco de dados FluNET da OMS [
5] para criar um índice categórico com base nos subtipos de influenza regionalmente dominantes em cada ano, definido como o subtipo que representa> 75% das amostras de influenza (A (H3N2), A (H1N1) ou subtipos mistos). Como não havia informações suficientes para avaliar o domínio do subtipo por país, usamos as regiões da OMS para agrupar os países. Nenhuma estação foi dominada pela influenza B durante o período do estudo.
Para avaliar o papel da saúde da população e do status socioeconômico, compilamos indicadores padrão específicos de cada país do projeto Institute for Health Metrics and Evaluation, incluindo o Índice de Qualidade e Acesso à Saúde (HAQI) [
6 ] e o Índice Sociodemográfico. (SDI) [
7 ]; ambos os indicadores foram usados em vários estudos globais sobre a carga de doenças, por exemplo, [
6 ,
8 ]. O HAQI é uma medida do acesso e qualidade dos cuidados de saúde pessoais; é construído usando taxas de mortalidade de 32 causas de morte que geralmente não são fatais na presença de cuidados médicos eficazes (isto é, mortalidade favorável) [
6] O IDE é uma medida do desenvolvimento geral e inclui informações sobre renda por pessoa, anos médios de educação e taxa total de fertilidade [
7 ]. Por contexto, também compilamos as taxas totais anuais de mortalidade respiratória do projeto Global Burden of Disease, combinando mortes respiratórias superiores, mortes respiratórias inferiores e mortes respiratórias crônicas [
9 ].
Nos modelos de regressão de efeitos mistos, foram considerados efeitos aleatórios para o país e efeitos fixos para outros preditores, como subtipo, HAQI, SDI, taxas de mortalidade respiratória basal, ano e região. A inclusão de um termo para o ano permitiu modelar tendências de tempo putativas na mortalidade respiratória associada à influenza. O critério de informação de Akaike (AIC) foi utilizado para a seleção do modelo. Quando relevante, repetimos nossas análises na amostra completa de todos os 193 países da OMS e dos 31 países do Estágio 1 para verificar a consistência dos resultados. As estimativas do Estágio 1 não fazem suposições prévias sobre a relação entre mortalidade e desenvolvimento associados à influenza, uma vez que as estimativas são diretamente derivadas de observações estatísticas vitais. As estimativas do estágio 2 são baseadas em um método de imputação que não faz suposições diretas sobre esse relacionamento,
Vamos para:RESULTADOS
Fase 1 e Fase 2
Incluímos as estimativas do Estágio 1 de 31 países em nossa análise principal, representando 37% da população mundial. Embora três regiões da OMS (Europa, Américas e Pacífico Ocidental) estejam bem representadas com 15, 8 e 8 países, respectivamente, apenas uma estimativa de país de morte respiratória por excesso de influenza estava disponível na África Subsaariana (África do Sul) e Sul -Asia Oriental (Tailândia) cada, e nenhuma das regiões da OMS no Mediterrâneo Oriental (
Tabela 1 ). As estimativas dos países no Estágio 1 diferiram de acordo com a região e a faixa etária da OMS, com faixas inter-quartis mais amplas na faixa etária ≥65 em comparação com a faixa etária <65 (
Figura 1 ).
figura 1Boxplot do país em estágio 1 estima estimativas de excesso de mortalidade respiratória associada à influenza por 100.000 por região da OMS, abaixo de 65 anos ou mais. 65. Painel A. Idade <65 anos. Painel B. Idade ≥65.Estimamos os números e taxas médios (por 100.000) de mortes respiratórias associadas à influenza globalmente e por região e faixa etária da OMS (
Tabela 2 ) no Estágio 2. No geral, estimamos uma média anual de 389.000 mortes respiratórias associadas à influenza na faixa etária durante o período do estudo, com variação anual substancial, variando de 294.000 óbitos em 2002 a 518.000 em 2004 (
Tabela 2 ). A magnitude das flutuações anuais da mortalidade foi bastante semelhante para as faixas etárias abaixo e acima de 65 anos (
Figura 3 ). Quase 50% das mortes respiratórias associadas à influenza ocorreram no sudeste da Ásia e no Pacífico Ocidental e 67% ocorreram em indivíduos com idade ≥65 anos (
Tabela 1) Os padrões de mortalidade por idade variaram amplamente de acordo com a região da OMS, com a maior porcentagem de mortes em idosos encontrada na Europa (84%) e a mais baixa na África Subsaariana (36%). Descobrimos que a menor porcentagem de mortes ocorreu em adultos mais velhos em 2010, em nível global e em quase todas as regiões (ou seja, o ano após a pandemia de 2009).
mesa 2
Média de excesso de mortalidade sazonal associada à gripe no período 2002-2011 (no 2009) (números, taxas por 100 000), por faixa etária e região da OMS
Região da OMSEstimativas de mortalidade respiratória associada à influenza: númerosEstimativas de mortalidade respiratória associada à gripe: taxas por 100 000Número, abaixo de 65 (intervalo) Número, 65+ (intervalo) Número, todas as idades (faixa) Número de casos com mais de 65 anos como porcentagem do total (faixa) Distribuição geográfica do total (%) Taxas, abaixo de 65 (faixa)
Abrir em uma janela separadaOMS - Organização Mundial da Saúde
Tabela 3
Preditores de taxas de mortalidade por excesso de influenza por 100.000 por faixa etária e país na abordagem do estágio 2 *
Menos de 65 anos, estimar a significância (SE)Acima de 65 anos, estimar a significância (SE)
Abrir em uma janela separadaSE - erro padrão
* Resultados de um modelo de regressão linear generalizada mista multivariada aplicado a taxas estimadas de excesso de mortes associadas à influenza em 193 países ao longo de 9 anos, 2002-2011, após exclusão do período pandêmico. Melhor modelo selecionado pela AIC. Os modelos de regressão explicaram 72% da variação da mortalidade em menores de 65 anos e 38% em mais de 65 anos.
† Nível de significância: ‡, <0,05; ‡, <0,001; ‡‡‡, <0,0001. Utilizou-se a aproximação Kenward-Roger obter graus aproximados de liberdade para o modelo misto, e o t -distribuição para P -Valores.
§ Índice de Saúde e Qualidade (HAQI), refletindo causas de mortalidade favoráveis (32 causas foram consideradas). Valores mais altos indicam maior acesso e qualidade aos cuidados de saúde [
6 ].
Índice Sociodemográfico (IDS), com base na renda média por pessoa, nível de escolaridade e taxa de fertilidade total. O IDE varia entre 0 e 1, com valores mais altos indicando populações mais ricas e com maior escolaridade [
7 ].
¶ Fonte: Instituto de Métricas e Avaliação em Saúde [
9 ].A taxa média anual anual de mortalidade respiratória associada à influenza por 100.000 foi de 5,9, com estimativas regionais variando de 4,5 no Mediterrâneo Oriental a 6,2 nas Américas (
Tabela 2 ). Globalmente, a taxa de mortalidade em excesso foi, em média, 26 vezes maior em adultos mais velhos do que na faixa etária <65 anos (variando de 18 vezes maior na África Subsaariana a 32 vezes maior nas Américas). As taxas mais altas estimadas foram na faixa etária <65 anos na África Subsaariana e na faixa ≥65 no Sudeste Asiático. Alguns países apresentaram taxas de mortalidade particularmente altas no grupo ≥65, incluindo as das Américas (por exemplo, Argentina), África Subsaariana, Oriente Médio, Sudeste da Ásia e partes do Pacífico Ocidental (por exemplo, China
Figura 2painel B). A região européia da OMS apresentou as menores taxas de mortalidade respiratória associada à influenza nos grupos etários <65 e ≥65.
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Figura 2Mapa mundial da taxa média de excesso de mortalidade sazonal associada à influenza por 100.000, por país *. Painel A. Idade <65. Painel B. Idade ≥65. * Mapa mundial da taxa média de excesso de mortalidade sazonal associada à influenza por 100.000, por país.Análises de sensibilidade. Para investigar a robustez de nossas estimativas globais de carga, realizamos uma análise de sensibilidade que incluiu os dados subnacionais de amostras menores disponíveis na Índia (2 anos) e Quênia (4 anos; apenas <65 anos). A inclusão desses dados aumentou as estimativas globais (
Figura 3 ), especialmente na faixa etária <65 anos (Painel A). Uma análise de “deixar de fora” das estimativas do estágio 1 [
7 ] (
Figura 4) revelaram que as estimativas de mortalidade respiratória associada à influenza eram geralmente estáveis, mas que a África do Sul (a única estimativa do Estágio 1 para a região africana em nossa análise principal) teve um impacto importante na estimativa global e em algumas estimativas regionais (por exemplo, África Subsaariana e regiões do Mediterrâneo Oriental). Os coeficientes de confiabilidade para os nove modelos anuais foram em média de 0,8 nas duas faixas etárias, indicando alta confiabilidade / consistência interna (consulte a Tabela S3 no
documento complementar on-line ).
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Figura 4Análise de sensibilidade das taxas de mortalidade respiratória associada à influenza global e regional por 100.000 habitantes. Painel A. Idade <65. Painel B. Idade ≥65. Painel C. Todas as idades.
Preditores de mortalidade respiratória associada à influenza
Regressão multivariada (
Tabela 3) revelaram que o subtipo dominante que circulava a cada estação era um preditor de excesso de mortalidade respiratória, com as estações mais graves coincidindo com a circulação da influenza A (H3N2) em adultos mais velhos e com o vírus pandêmico A (H1N1) pdm09 na faixa etária mais jovem, mesmo fora da temporada de pandemia de 2009. O melhor modelo para a faixa etária <65 anos incluiu os três indicadores de saúde e socioeconômicos considerados (HAQI, SDI e mortalidade respiratória basal), indicando maior carga de influenza em países com assistência médica menos desenvolvida e maior mortalidade respiratória basal. Nos modelos para indivíduos com idade ≥ 65 anos, o único preditor significativo no nível do país foi o DSE, sugerindo que fatores demográficos e socioeconômicos, e não a saúde basal, impulsionam a mortalidade respiratória associada à influenza nessa faixa etária.
Documento Suplementar Online ).
Efeitos regionais significativos foram encontrados em todos os modelos, persistindo além do efeito dos preditores no nível do país e do domínio do subtipo regional. Nos modelos específicos por idade, encontramos uma taxa de mortalidade respiratória associada à influenza particularmente alta para a faixa etária <65 anos na África Subsaariana e para indivíduos mais velhos no Sudeste Asiático (
Tabela 3 ). Por outro lado, europeus de todas as idades experimentaram taxas mais baixas de mortalidade respiratória associada à influenza, mesmo depois de controlar as condições socioeconômicas e demográficas vivenciadas nessa região.
Para avaliar a carga global de influenza em relação a outras doenças associadas à mortalidade respiratória, exploramos a contribuição das mortes associadas à influenza para o total de mortes respiratórias em nossa amostra global. No geral, as mortes associadas à influenza representaram uma média de 2,8% (IQR = 1,9-4,2%) do total de mortes respiratórias em pessoas <65 e 1,8% (IQR = 2,8-4,1%) naqueles ≥65 anos (
Figura 5 ). A proporção de mortes respiratórias atribuíveis à influenza variou substancialmente entre os países; no entanto, essas diferenças não se alinharam aos indicadores socioeconômicos ou de saúde considerados neste estudo. As estimativas da proporção de mortes respiratórias por influenza foram consistentes no Estágio 1 (Figura S4 no
Documento Suplementar Online)) e conjuntos de dados do Estágio 2.
Figura 5Taxas de mortalidade respiratória em excesso e mortalidade respiratória associadas à gripe por 100 000 habitantes (dados anuais).
DISCUSSÃO
Nosso estudo da mortalidade respiratória sazonal global associada à influenza é um dos três projetos de carga de influenza realizados em consulta com a OMS; os outros foram liderados pelo projeto US-CDC [
2 ] e GBD [
3] Descobrimos que 389.000 mortes por causas respiratórias estão associadas à influenza a cada ano, em média (intervalo 294 000 - 518 000) durante o período de 2002 a 2011, excluindo a estação de pandemia de 2009, implicando a gripe em aproximadamente dois por cento de todas as mortes respiratórias anuais. Essa estimativa é semelhante à estimativa do CDC - um resultado importante à luz dos diferentes métodos de extrapolação global usados. Notavelmente, as estimativas GLaMOR e CDC são 2-3 vezes maiores que a estimativa GBD. Isso ocorre em parte porque as estimativas do GLaMOR e do CDC incluem todas as mortes respiratórias associadas à influenza, enquanto as estimativas do GBD incluem apenas mortes por infecções do trato respiratório inferior causadas diretamente pela influenza; diferenças nas abordagens de extrapolação para países com poucos dados também podem ter desempenhado um papel.
Além disso, descobrimos que dois terços (67%) das mortes sazonais por influenza ocorreram naqueles com mais de 65 anos de idade, mas com grande variação regional - de 36% na África Subsaariana a 86% na Europa; essas diferenças provavelmente são causadas por variações regionais na mortalidade basal, estrutura etária e desenvolvimento sociodemográfico. As taxas de mortalidade associada à influenza foram 26 vezes maiores naqueles ≥ 65 anos em comparação com aqueles <65 anos, destacando a maior carga em idosos e a importância dessa faixa etária para mitigação da influenza sazonal.
Nem as estimativas do GLaMOR nem do CDC capturam mortes associadas à influenza atribuídas a causas cardiovasculares, indicando que a carga de mortalidade total da influenza provavelmente será substancialmente mais alta. Se tivéssemos analisado os desfechos cardio-respiratórios ou de mortalidade por todas as causas, nossas estimativas teriam maior sensibilidade (ou seja, capturaram mais mortes associadas à influenza), mas teriam menor especificidade (ou seja, menos precisão). No estudo GLaMOR da pandemia de influenza de 2009, essa proporção de mortalidade por todas as causas e mortalidade associada à influenza respiratória foi de cerca de 2: 1 [
4 ]. Uma revisão recente de 43 estudos de mortalidade relacionados à influenza [
10] descobriram que a proporção varia consideravelmente entre os países devido a diferenças demográficas e de saúde da população, como a frequência de condições crônicas; qual é a proporção em nível global é desconhecida.
Utilizamos a análise de regressão para investigar os fatores associados à alta mortalidade respiratória associada à influenza e descobrimos que a mortalidade era maior nas estações dominadas pelo subtipo A (H3N2) em pessoas com mais de 65 anos, mas maior nas estações dominadas pelo A (H1N1) em pessoas 65 anos e menos, de acordo com outros estudos específicos de cada país [
4 ,
10 ,
11] Nossa avaliação de dominância de subtipo foi baseada em dados regionais do FluNet, em vez de informações específicas de países; a amostragem no FluNet pode ser limitada, especialmente em anos anteriores, e pode incluir apenas alguns locais de vigilância não representativos de grandes países, mas é uma fonte exclusiva de informações disponíveis em escala global. Além disso, não foi possível determinar se o aumento da carga de A (H3N2) em adultos mais velhos se deveu a maiores taxas de ataque, maior gravidade clínica (caso fatal) ou ambos. Análises multinacionais adicionais da variação na gravidade clínica por subtipo e cepa da gripe seriam úteis, com base em trabalhos anteriores de Hong Kong, combinando dados em nível populacional em diferentes níveis da pirâmide de gravidade [
12 ,
13 ].
A análise de regressão foi mais usada para explorar a relação entre as taxas de mortalidade associadas à influenza e os indicadores de desenvolvimento e saúde no nível do país; isso é importante porque estudos anteriores anteriores sobre influenza fizeram fortes suposições sobre esse relacionamento [
2 ,
14 ]. Descobrimos que o acesso à saúde [
13], indicadores de desenvolvimento sociodemográfico e mortalidade respiratória basal explicaram mais de dois terços da variação nas taxas de mortalidade respiratória associada à influenza entre países em pessoas com menos de 65 anos. Esses achados, se confirmados com dados observacionais adicionais de contextos de baixa renda, sugerem que melhorias nos cuidados de saúde podem diminuir a mortalidade associada à influenza nas faixas etárias mais jovens. Dado que os países de alta renda estão perto de 100% na escala HAQI de desenvolvimento da saúde, os maiores ganhos na mortalidade global por influenza seriam esperados em ambientes de baixa e média renda. Por outro lado, nosso modelo de regressão explicou cerca de um terço da variação na mortalidade associada à influenza em indivíduos mais velhos, sobre os quais recai a maior parte da carga de epidemias sazonais, sendo o indicador sociodemográfico (IDE) um preditor significativo. Isso sugere que a mortalidade relacionada à influenza entre os idosos é menos motivada pelo desenvolvimento da assistência à saúde e mais pela demografia. De maneira tranquilizadora, as relações entre mortalidade, desenvolvimento e demografia associada à influenza foram consistentes nos dados dos estágios 1 e 2. Os dados do estágio 1 não fizeram suposições prévias sobre essas relações, pois as estimativas da influenza se baseavam na modelagem direta de estatísticas vitais em países ricos em dados, dando suporte às nossas descobertas. Vale ressaltar que nossa abordagem de extrapolação do Estágio 2 incluiu algumas covariáveis que aumentam com o desenvolvimento (por exemplo, médicos per capita e renda nacional bruta), portanto, há alguma circularidade em nossa análise preditiva dos dados do Estágio 2. Por fim, essas relações devem ser testadas com observações diretas do estágio 1 de um conjunto maior de países, especialmente em regiões de baixa renda. Por fim, não tivemos acesso aos dados globais de vacinação contra influenza e, portanto, não pudemos incluir esse fator em nossa análise preditiva. O efeito da vacinação sazonal contra influenza e outros fatores, como a estrutura etária da população e a prevalência de HIV e TB [
15 ] merecem um estudo mais aprofundado.
Nossa análise de regressão sugere que a melhoria geral dos cuidados de saúde pode ter menos impacto na mortalidade associada à influenza em adultos mais velhos. Essas diferenças de idade devem ser interpretadas com cautela, dada a natureza ecológica deste estudo e a colinearidade dos indicadores de saúde e desenvolvimento sociodemográfico considerados aqui. Especulamos que condições crônicas associadas a resultados graves de gripe no final da vida são mais difíceis de prevenir ou tratar, possivelmente explicando nossos achados. As análises de mudanças de longo prazo na mortalidade relacionada à influenza em um subconjunto de países com registros históricos robustos podem esclarecer essa importante questão. E, embora não tenhamos encontrado evidências de relações não lineares entre o excesso de mortalidade por influenza, o HAQI e o IDE, uma vez que a mortalidade importante causa mudanças com o desenvolvimento,
O estudo liderado pelo CDC [
2 ] e nosso estudo se basearam em dados semelhantes, mas foram metodologicamente distintos. Ambos usaram um conjunto sobreposto de estimativas do Estágio 1 de países ricos em dados que possuíam informações estatísticas vitais detalhadas, embora não tenhamos usado dados da Índia e do Quênia, incluindo dados da Suécia, Polônia e Brasil. As abordagens de modelagem usadas para extrapolar para os níveis regional e global, no entanto, eram bastante diferentes. De acordo com a abordagem GLaMOR [
4 ], imputamos a mortalidade por influenza em países sem estatísticas vitais nacionais com base em 10 indicadores demográficos, geográficos, sociais e outros. Por outro lado, o estudo liderado pelo CDC dos EUA [
2] utilizaram um método "multiplicador", segundo o qual a mortalidade por influenza é escalonada com a mortalidade respiratória basal específica por idade e região, modificada por Dawood et al. [
16 ] Como discutido anteriormente, a validação dessa abordagem de extrapolação requer uma investigação cuidadosa da relação entre mortalidade associada à influenza e mortalidade respiratória basal.
Embora os dois métodos tenham produzido estimativas de ônus globais amplamente semelhantes, essa similaridade oculta diferenças importantes. O estudo do CDC descobriu que 42% das mortes ocorreram em pessoas com menos de 65 anos de idade, enquanto descobrimos que apenas 33% (faixa de 28% a 40%) nessa faixa etária. O estudo do CDC encontrou a maior carga na África Subsaariana, enquanto a maior carga nas Américas. Dados adicionais do Estágio 1 de configurações de baixa renda seriam necessários para resolver essas diferenças.
As análises de sensibilidade indicaram que nossas estimativas aumentaram acentuadamente quando incluímos os insumos do Estágio 1 da Índia e do Quênia que foram incluídos no estudo do CDC (
Figura 3 ), o que pode explicar por que a proporção estimada de mortes do CDC em pessoas <65 anos foi maior que a nossa . Também observamos que o conjunto de países usados pelas duas equipes é uma amostra de conveniência, com lacunas substanciais. De fato, não tínhamos países do Estágio 1 representando o Mediterrâneo Oriental e apenas um para cada África Subsaariana e Sudeste Asiático. Por exemplo, a remoção da estimativa do Estágio 1 da África do Sul diminuiu substancialmente a estimativa de mortalidade para toda a África Subsaariana (
Figura 4); é difícil, no entanto, avaliar o erro de estimativa devido à falta de representação geográfica equilibrada. Obviamente, ter mais países de cada região melhoraria as estimativas de mortalidade de ambos os estudos, mas isso deve aguardar a coleta de estatísticas vitais detalhadas em países mais pobres.
Uma revisão recente dos estudos de mortalidade no Estágio 1 sugeriu que modelos que não consideram termos de atividade viral tendem a superestimar a carga [
10 ], e análises de simulação mostraram que uma vigilância menos robusta tende a subestimá-la [
17 ]. Essas observações podem explicar por que nossa estimativa no Brasil é tão diferente dos outros países da Etapa 1 da América do Sul, que se basearam no método de Serfling, que não inclui termos virais (
Figura 2 ).
As estimativas de mortalidade por GBD de 2017 [
3 ] foram menores (a estimativa pontual foi de 145.000 mortes em todas as idades) do que as estimativas GLaMOR e CDC, mas isso era de se esperar, pois as estimativas de GBD foram baseadas em uma avaliação das mortes por infecções do trato respiratório inferior do que todas as mortes respiratórias (que incluem mortes do trato respiratório inferior e superior). Além disso, a abordagem do GBD considera a gripe 'atribuível' (causada por) mortes ao invés de mortes associadas à influenza, e excluiria, por exemplo, uma morte em que a pneumonia seja a principal causa de morte e a influenza seja a causa secundária. Além disso, os dados específicos do país do GBD indicam que os maiores encargos morais foram encontrados na Europa Oriental (por exemplo, Rússia e Ucrânia) e países da África Subsaariana e América do Sul [
3] As últimas descobertas são geralmente consistentes com as estimativas do GLaMOR e do CDC dos EUA, mas as taxas muito altas na Europa Oriental não são (veja a
Figura 2 ), sugerindo algumas diferenças metodológicas importantes nos métodos de cálculo (por exemplo, estudos locais ou nacionais podem pesar substancialmente em as três facções atribuíveis à população usadas no método GBD) [
3 ].
CONCLUSÕES
No futuro, o monitoramento adequado da mortalidade associada à influenza requer a coleta de dados de mortalidade mais detalhados de um conjunto maior de países e por um período mais longo. Como exemplo, enquanto 70 países relatam estatísticas vitais anuais à OMS [
18 ], apenas 33 forneceram dados com a resolução semanal ou mensal necessária para os estudos de carga de gripe no Estágio 1. Acreditamos que a maioria dos 70 países participantes possui dados mais detalhados em escala mensal ou semanal que, se relatados e compartilhados, seriam muito valiosos na avaliação de quaisquer doenças que exibam sazonalidade.
Nosso estudo destaca a variação regional sistemática na carga de mortalidade por influenza, em parte impulsionada pelos cuidados com a saúde e pelo desenvolvimento socioeconômico, que deve ser investigado mais à medida que mais dados estiverem disponíveis. Como a estimativa da mortalidade por influenza não é direta e implica suposições difíceis de testar, é importante comparar estimativas de diferentes abordagens de modelagem, como fizemos aqui. Além disso, nossas estimativas globais e regionais fornecerão uma linha de base útil para definir prioridades de saúde [
19 ] e projetar o impacto de medidas de intervenção novas ou aprimoradas, como vacinas universais contra influenza atualmente em desenvolvimento.
Figura 3. Taxa anual de mortalidade respiratória associada à influenza por 100.000 habitantes, com e sem adição de Índia e Quênia ao conjunto de dados de entrada do Estágio 1. Painel A. Idade <65. Painel B. Idade ≥65. Painel C. Todas as idades.
Material adicional
Documento Suplementar Online:
Clique aqui para ver. (1.5M, pdf)
Vamos para:Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer a Julia Fitzner e Vanessa Cozza pela coordenação do projeto na OMS. Também gostaríamos de agradecer a Madelon Kroneman por apoiar a equipe GLaMOR na análise. Os membros da Rede de colaboradores sazonais associados à influenza e das equipes de colaboração GLaMOR são os seguintes:
Rede colaboradora de mortalidade sazonal associada à influenza: Austrália: David J Muscatello (Universidade de Nova Gales do Sul), Anthony T Newall, C Raina MacIntyre e James G Wood (Universidade de Nova Gales do Sul, Escola de Saúde Pública e Medicina Comunitária). Áustria: Therese Popow-Kraupp e Monika Redlberger-Fritz (Departamento de Virologia, Universidade Médica de Viena, Áustria), Michael Kundi (Instituto de Saúde Ambiental, Centro de Saúde Pública, Centro de Saúde Pública, Universidade Médica de Viena, Áustria). Canadá: Dena Schanzer (Ramo de Prevenção e Controle de Doenças Infecciosas, Agência de Saúde Pública do Canadá). China:Feng Luzhao, Zheng Jiandong (Divisão de Doenças Infecciosas, Laboratório Chave de Vigilância e Aviso Prévio de Doenças Infecciosas, Centro Chinês de Controle e Prevenção de Doenças). República Tcheca: Jan Kyncl (Departamento de Epidemiologia de Doenças Infecciosas, Instituto Nacional de Saúde Pública). Dinamarca: Kåre Mølbak, Jens Nielsen, Tyra Grove Krause, Laura Espenhain (Departamento de Epidemiologia de Doenças Infecciosas, Statens Serum Institut), Thea Kølsen Fischer, Ramona Trebbien (Departamento de Diagnóstico Microbiológico e Virologia, Statens Serum Institut). Alemanha: Udo Buchholz, Matthias an der Heiden (Robert Koch-Institut, Departamento de Epidemiologia de Doenças Infecciosas). Região Administrativa Especial de Hong Kong, China:Benjamin J Cowling, Peng Wu (Centro Colaborador da OMS para Epidemiologia e Controle de Doenças Infecciosas, Escola de Saúde Pública, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong). Índia: Anand Krishnan, Venkatesh Narayan, (Todo o Instituto de Ciências Médicas da Índia), Mandeep Chadha (Instituto Nacional de Virologia), Rohit Bhardwaj (Divisão SRS, Escritório do Secretário Geral da Índia). Israel: Zalman Kaufman, Aharona Glatman-Freedman, Michal Bromberg (Israel Center for Disease Control, Ministério da Saúde). Quênia: Gideon Emukule, Sandra Chaves (Centros de Controle e Prevenção de Doenças - Escritório no país do Quênia), Bryan Nyawanda (Instituto de Pesquisa Médica do Quênia - Centro de Pesquisa em Saúde Global). Países Baixos:Liselotte van Asten, Wim van der Hoek, Cees C. van den Wijngaard (RIVM - Instituto Nacional de Saúde Pública e Meio Ambiente). Nova Zelândia: Don Bandaranayake, Sue Huang, Claire Newbern, Liza Lopez, Ange Bissielo (Instituto de Ciência e Pesquisa Ambiental), Michael Baker (Departamento de Saúde Pública, Universidade de Otago). Noruega: Elmira Flem, Gry M Grøneng, Siri Hauge (Instituto Norueguês de Saúde Pública), Jon Michael Gran (Centro de Bioestatística e Epidemiologia de Oslo, Hospital Universitário de Oslo e Universidade de Oslo; Instituto Norueguês de Saúde Pública). Organização Pan-Americana da Saúde da OMS: Federico Gerardo de Cosío, Rakhee Palekar. Chile:Viviana Sotomayor Proschle, Natalia Vergara Mallegas (Departamento de Epidemiologia, Ministério da Saúde). Paraguai: Marta von Horoch, Maria Agueda Cabello (Unidade de Monitoramento e Avaliação, Ministério da Saúde do Paraguai). Uruguai: Natalia Goñi, Hector Chiparelli (Centro Nacional de Referência da Gripe, Departamento de Laboratório de Saúde Pública, Ministério da Saúde). México: Maria Eugenia Jimenez Corona, Cuitláhuac Ruiz Matus (Direção Geral de Epiemiologia, Secretaria de Saúde), Pablo A. Kuri-Morales (Subsecretário de Prevenção e Promoção da Saúde do Ministério da Saúde; Faculdade de Medicina UNAM México). Portugal:Susana Pereira da Silva, Emanuel Rodrigues, Baltazar Nunes, Ana Paula Rodrigues, Ausenda Machado (Departamento de Epidemiologia, Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge). Romênia: Cristian Calomfirescu, Odette Popovici, Rodica Popescu (Instituto Nacional de Saúde Pública, Romênia-Centro Nacional de Vigilância e Controle de Doenças Transmissíveis), Emilia Lupulescu (Instituto Nacional de Pesquisa “Dr. Ioan Cantacuzino”). Sérvia: Dragan Bogdanovic, Konstansa Lazarevic (Universidade Estadual de Novi Pazar), Zoran Milosevic, Branislav Tiodorovic (Faculdade de Medicina da Universidade de Nis), Marina Kostic (Instituto de Saúde Pública Nis). Cingapura:Stefan Ma, Li Wei Ang, Jeffery Cutter, Raymond Lin, Vernon Lee (Ministério da Saúde, Cingapura), Mark Chen (Universidade Nacional de Cingapura). África do Sul: Cheryl Cohen, Florette Treurnicht (Centro de Doenças Respiratórias e Meningite, Instituto Nacional de Doenças Transmissíveis do Serviço Nacional de Laboratório de Saúde), Adam L Cohen (Divisão de Influenza, Centros de Controle e Prevenção de Doenças; Grupo de Informação Estratégica, Programa Expandido sobre Imunização, Departamento de Imunização, Vacinas e Biológicos, Organização Mundial de Saúde), Stefano Tempia (Divisão de Influenza, Centros de Controle e Prevenção de Doenças). Coreia do Sul:Minah Park (Centro Colaborador da OMS para Epidemiologia e Controle de Doenças Infecciosas, Escola de Saúde Pública, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong, Região Administrativa Especial de Hong Kong, China), Woo Joo Kim (Divisão de Doenças Infecciosas, Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina da Universidade da Coréia). Espanha: Amparo Larrauri, Salvador de Mateo Ontañón, Fernando Vallejo, Inmaculada Leão, Concha Delgado-Sanz (CIBER de Epidemiologia e Saúde Pública (CIBERESP), Centro Nacional de Epidemiologia, Instituto de Saúde Carlos III). Suíça: Christoph Junker (Serviço Federal de Estatística), Daniel Koch, Rita Born (Serviço Federal de Saúde Pública). Tailândia:Kanitta Bundhamcharoen Suchunya Aungkulanon (Programa Internacional de Políticas em Saúde, Malinee Chittaganpitch (Instituto Nacional de Saúde da Tailândia). Reino Unido: Richard Pebody, Helen Green (Saúde Pública Inglaterra) EUA: Desiree Mustaquim, Lynnette Brammer (Divisão de Influenza, Centros de Controle de Doenças e Prevenção.
Equipes Colaboradoras do GLaMOR: Brasil: Francisco José de Paula Júnior, Walquiria Aparecida Ferreira de Almeida (Departamento de Vigilância de Doenças Transmissíveis, Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde). Polônia: Bogdan J Wojtyniak (Instituto Nacional de Saúde Pública - Instituto Nacional de Higiene). Suécia: Annasara Carnahan, Mia Brytting (Agência de Saúde Pública da Suécia).
Exoneração de responsabilidade: As conclusões e conclusões deste relatório são de responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial dos Centros para Controle e Prevenção de Doenças ou dos Institutos Nacionais de Saúde, EUA.
Notas de rodapé
Financiamento: Este estudo foi apoiado pela OMS em um contrato com o NIVEL (APW 201497873) e pelo programa MISMS de influenza liderado pela divisão de pesquisa interna do Centro Internacional Fogarty do NIH dos EUA.
Contribuição dos autores: Concebeu e desenhou os experimentos: JP, PS, ADI, CV. Realizou os experimentos: PS, VC, ADI, CV. Analisou os dados: PS, VC, ADI, CV. Escreveu o primeiro rascunho do manuscrito: JP, PS, LS, RJT, CV. Contribuiu com a redação do manuscrito: JP, PS, VC, RJT, ADI, JB, LS, CV. Critérios do ICMJE para autoria lidos e atendidos: JP, PS, VC, RJT, ADI, JB, LS, CV. Concorde com os resultados do manuscrito e as conclusões: JP, PS, VC, RJT, ADI, JB, LS, CV.
Interesses concorrentes: Os autores preencheram o formulário Interesse concorrente unificado em
www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponível mediante solicitação do autor correspondente) e declaram não haver conflitos de interesse.
