PREPARE SEUS CHAPÉUS DE PAPEL ALUMÍNIO - O controle da mente não é uma ideia tão rebuscada quanto pode parecer. No laboratório de Jeffrey M. Friedman , isso acontece o tempo todo, embora os sujeitos sejam ratos, não pessoas.
Com a nova tecnologia, os cientistas são capazes de exercer controle sem fio sobre as células cerebrais de ratos com apenas o apertar de um botão. A primeira coisa que fizeram foi deixar os ratos com fome.
Por W. Wayt Gibbs 2 Abril 2017
Tradução: Ricardo Camillo
Friedman e seus colegas demonstraram um controle remoto operado por rádio para o apetite e o metabolismo da glicose em camundongos - uma técnica sofisticada para alterar neurônios sem fio no cérebro dos animais. Com o apertar de um botão, eles são capazes de deixar os ratos com fome - ou suprimir seu apetite - enquanto os ratos vivem suas vidas normalmente. É uma ferramenta que eles estão usando para desvendar a base neurológica da alimentação e é provável que tenha aplicações para estudos de outros comportamentos pré-estabelecidos.
Friedman, Marilyn M. Simpson Professor , tem trabalhado na técnica por vários anos com Sarah Stanley, uma ex-pós-doutoranda em seu laboratório que agora é professora assistente na Icahn School of Medicine no Mount Sinai, e colaboradores no Rensselaer Polytechnic Institute. Ciente das limitações dos métodos existentes para ativar células cerebrais em animais vivos, o grupo decidiu inventar uma nova maneira. Uma abordagem ideal, eles raciocinaram, seria tão não invasiva e não prejudicial quanto possível. E deve funcionar rápida e repetidamente.
Embora existam outras maneiras de enviar sinais aos neurônios, cada uma tem suas limitações. Na estimulação cerebral profunda, por exemplo, os cientistas passam um fio pelo cérebro para colocar um eletrodo próximo às células-alvo. Mas o implante pode danificar células e tecidos próximos de maneiras que interferem no comportamento normal. A opto genética, que funciona de maneira semelhante, mas usa fibra óptica e um pulso de luz em vez de eletricidade, tem o mesmo problema. Uma terceira estratégia - usar drogas para ativar células geneticamente modificadas criadas em camundongos - é menos invasiva, mas as drogas demoram a fazer efeito e passam a ter efeito.
A solução encontrada pelo grupo de Friedman, conhecida como radio genética ou magneto genética, evita esses problemas. Com seu método, publicado no ano passado na Nature , os biólogos podem ligar ou desligar neurônios em um animal vivo à vontade - rapidamente, repetidamente e sem implantes - criando as células para torná-las receptivas a ondas de rádio ou a um campo magnético.
“Na verdade, criamos uma ilusão perceptiva de que o animal tinha uma queda no açúcar no sangue.”
“Combinamos moléculas já usadas nas células para outros fins, de forma a permitir que uma força invisível assuma o controle de um instinto tão primitivo quanto a fome”, diz Friedman.
O método liga cinco ferramentas biológicas muito diferentes, que podem parecer caprichosamente complicadas, como uma engenhoca de Rube Goldberg em escala molecular. Ele se baseia em uma proteína fluorescente verde emprestada de água-viva, um anticorpo peculiar derivado de camelos, sacos macios de partículas de ferro e o equivalente celular de uma porta feita de uma proteína perfuradora de membrana - tudo entregue e instalado por um vírus geneticamente modificado. O controle remoto para esta engenhoca é uma ferramenta de soldagem modificada (embora um ímã comprado em loja também funcione).
O primeiro desafio dos pesquisadores foi encontrar algo em um neurônio que pudesse servir como uma antena para detectar o sinal de rádio ou campo magnético que chegava. A escolha lógica foi a ferritina, uma proteína que armazena ferro nas células em partículas semelhantes a balões com apenas 12 nanômetros de largura. O ferro é essencial para as células, mas também pode ser tóxico, por isso é sequestrado em partículas de ferritina até que seja necessário. Cada partícula de ferritina carrega consigo milhares de grãos de ferro que se mexem em resposta a um sinal de rádio e se deslocam e se alinham quando imersos em um campo magnético. Todos nós temos essas partículas vibrando dentro de nossas células cerebrais, mas os movimentos normalmente não têm efeito sobre os neurônios.
Friedman e Stanley, com equipamentos que usam para enviar ondas de rádio. Foto de Zachary Veilleux
A equipe de Friedman percebeu que poderia usar um vírus geneticamente modificado para criar portas de entrada na membrana externa de um neurônio. Se eles pudessem, de alguma forma, anexar cada porta a uma partícula de ferritina, eles raciocinaram, eles poderiam ser capazes de mexer a ferritina o suficiente para empurrar a porta aberta. “A 'porta' que escolhemos é chamada TRPV1”, diz Stanley. “Uma vez que o TRPV1 é ativado, os íons de cálcio e sódio fluiriam para a célula e acionariam o neurônio para disparar.” Os pedaços emprestados de camelos e águas-vivas forneceram o que os cientistas precisaram para conectar a porta à ferritina (veja Como equipar uma barra lateral do cérebro , à direita).
Assim que o novo mecanismo de controle funcionou, a equipe o testou. Para Friedman e Stanley, cujo objetivo é desvendar as causas biológicas da alimentação excessiva e da obesidade, a primeira aplicação era óbvia: tente identificar neurônios específicos envolvidos no apetite. O grupo modificou neurônios sensores de glicose - células que monitoram os níveis de açúcar no sangue no cérebro e os mantêm dentro da faixa normal - para colocá-los sob controle sem fio. Para conseguir isso, eles inseriram os genes TRPV1 e ferritina em um vírus e - usando outro truque genético - os injetaram nos neurônios sensíveis à glicose. Eles poderiam então mexer nas células para ver se elas estão envolvidas, como suspeito, na coordenação da alimentação e na liberação de hormônios, como insulina e glucagon, que mantêm os níveis de glicose no sangue sob controle.
Como equipar um cérebro para o controle de rádio
Os cientistas descobriram uma maneira inteligente de controlar os neurônios por meio do rádio, juntando genes de humanos, camelos e águas-vivas. Eles usam um vírus projetado para instalar uma porta na membrana externa de cada neurônio alvo e, em seguida, empurram a porta para abri-la usando partículas de ferritina que respondem a fortes sinais de rádio. Assim que a porta se abre, os íons de cálcio entram na célula e acionam o neurônio.
Friedman e seus colegas demonstraram um controle remoto operado por rádio para o apetite e o metabolismo da glicose em camundongos - uma técnica sofisticada para alterar neurônios sem fio no cérebro dos animais. Com o apertar de um botão, eles são capazes de deixar os ratos com fome - ou suprimir seu apetite - enquanto os ratos vivem suas vidas normalmente. É uma ferramenta que eles estão usando para desvendar a base neurológica da alimentação e é provável que tenha aplicações para estudos de outros comportamentos pré-estabelecidos.
Friedman, Marilyn M. Simpson Professor , tem trabalhado na técnica por vários anos com Sarah Stanley, uma ex-pós-doutoranda em seu laboratório que agora é professora assistente na Icahn School of Medicine no Mount Sinai, e colaboradores no Rensselaer Polytechnic Institute. Ciente das limitações dos métodos existentes para ativar células cerebrais em animais vivos, o grupo decidiu inventar uma nova maneira. Uma abordagem ideal, eles raciocinaram, seria tão não invasiva e não prejudicial quanto possível. E deve funcionar rápida e repetidamente.
Embora existam outras maneiras de enviar sinais aos neurônios, cada uma tem suas limitações. Na estimulação cerebral profunda, por exemplo, os cientistas passam um fio pelo cérebro para colocar um eletrodo próximo às células-alvo. Mas o implante pode danificar células e tecidos próximos de maneiras que interferem no comportamento normal. A opto genética, que funciona de maneira semelhante, mas usa fibra óptica e um pulso de luz em vez de eletricidade, tem o mesmo problema. Uma terceira estratégia - usar drogas para ativar células geneticamente modificadas criadas em camundongos - é menos invasiva, mas as drogas demoram a fazer efeito e passam a ter efeito.
A solução encontrada pelo grupo de Friedman, conhecida como radio genética ou magneto genética, evita esses problemas. Com seu método, publicado no ano passado na Nature , os biólogos podem ligar ou desligar neurônios em um animal vivo à vontade - rapidamente, repetidamente e sem implantes - criando as células para torná-las receptivas a ondas de rádio ou a um campo magnético.
“Na verdade, criamos uma ilusão perceptiva de que o animal tinha uma queda no açúcar no sangue.”
“Combinamos moléculas já usadas nas células para outros fins, de forma a permitir que uma força invisível assuma o controle de um instinto tão primitivo quanto a fome”, diz Friedman.
O método liga cinco ferramentas biológicas muito diferentes, que podem parecer caprichosamente complicadas, como uma engenhoca de Rube Goldberg em escala molecular. Ele se baseia em uma proteína fluorescente verde emprestada de água-viva, um anticorpo peculiar derivado de camelos, sacos macios de partículas de ferro e o equivalente celular de uma porta feita de uma proteína perfuradora de membrana - tudo entregue e instalado por um vírus geneticamente modificado. O controle remoto para esta engenhoca é uma ferramenta de soldagem modificada (embora um ímã comprado em loja também funcione).
O primeiro desafio dos pesquisadores foi encontrar algo em um neurônio que pudesse servir como uma antena para detectar o sinal de rádio ou campo magnético que chegava. A escolha lógica foi a ferritina, uma proteína que armazena ferro nas células em partículas semelhantes a balões com apenas 12 nanômetros de largura. O ferro é essencial para as células, mas também pode ser tóxico, por isso é sequestrado em partículas de ferritina até que seja necessário. Cada partícula de ferritina carrega consigo milhares de grãos de ferro que se mexem em resposta a um sinal de rádio e se deslocam e se alinham quando imersos em um campo magnético. Todos nós temos essas partículas vibrando dentro de nossas células cerebrais, mas os movimentos normalmente não têm efeito sobre os neurônios.
Friedman e Stanley, com equipamentos que usam para enviar ondas de rádio. Foto de Zachary VeilleuxA equipe de Friedman percebeu que poderia usar um vírus geneticamente modificado para criar portas de entrada na membrana externa de um neurônio. Se eles pudessem, de alguma forma, anexar cada porta a uma partícula de ferritina, eles raciocinaram, eles poderiam ser capazes de mexer a ferritina o suficiente para empurrar a porta aberta. “A 'porta' que escolhemos é chamada TRPV1”, diz Stanley. “Uma vez que o TRPV1 é ativado, os íons de cálcio e sódio fluiriam para a célula e acionariam o neurônio para disparar.” Os pedaços emprestados de camelos e águas-vivas forneceram o que os cientistas precisaram para conectar a porta à ferritina (veja Como equipar uma barra lateral do cérebro , à direita).
Assim que o novo mecanismo de controle funcionou, a equipe o testou. Para Friedman e Stanley, cujo objetivo é desvendar as causas biológicas da alimentação excessiva e da obesidade, a primeira aplicação era óbvia: tente identificar neurônios específicos envolvidos no apetite. O grupo modificou neurônios sensores de glicose - células que monitoram os níveis de açúcar no sangue no cérebro e os mantêm dentro da faixa normal - para colocá-los sob controle sem fio. Para conseguir isso, eles inseriram os genes TRPV1 e ferritina em um vírus e - usando outro truque genético - os injetaram nos neurônios sensíveis à glicose. Eles poderiam então mexer nas células para ver se elas estão envolvidas, como suspeito, na coordenação da alimentação e na liberação de hormônios, como insulina e glucagon, que mantêm os níveis de glicose no sangue sob controle.
Como equipar um cérebro para o controle de rádio
Os cientistas descobriram uma maneira inteligente de controlar os neurônios por meio do rádio, juntando genes de humanos, camelos e águas-vivas. Eles usam um vírus projetado para instalar uma porta na membrana externa de cada neurônio alvo e, em seguida, empurram a porta para abri-la usando partículas de ferritina que respondem a fortes sinais de rádio. Assim que a porta se abre, os íons de cálcio entram na célula e acionam o neurônio.
Para instalar o sistema de radio genética nos neurônios, os cientistas equiparam um adenovírus com os vários genes necessários para fazer o sistema funcionar. Em seguida, eles injetaram o vírus modificado nas células cerebrais que queriam alterar.
Um dos genes adicionados produz TRPV1, uma proteína que normalmente ajuda as células a detectar calor e movimento. Dentro de cada neurônio, a proteína TRPV1 (rosa) se incorpora na membrana externa da célula. Como uma porta, ele pode mudar de forma para abrir ou fechar um canal iônico. Para adicionar uma maçaneta à porta, os pesquisadores costuraram o TRPV1 a um "nano corpo" (violeta) - uma variedade simples de anticorpos encontrada em camelos.
Partículas de ferritina preenchidas com ferro (verdes) servem como sensor do sistema. Para permitir que eles agarrem a maçaneta dos nano corpos, os pesquisadores adicionaram um gene para GFP - uma proteína de água-viva que brilha em verde sob a luz ultravioleta. Por design, o nano corpo e o GFP se unem firmemente. O sistema agora está conectado. Quando exposto a fortes ondas de rádio ou campos magnéticos, as partículas de ferritina balançam, o canal de íons se abre e os íons de cálcio (vermelhos) fluem para ativar a célula.
Ilustração de Jasu Hu
Assim que o vírus teve tempo de infectar e transformar os neurônios alvo, os pesquisadores ligaram um rádio transmissor sintonizado em 465 kHz, um pouco abaixo da faixa usada para o rádio AM.
Os neurônios responderam. Eles começaram a atirar, sinalizando uma falta de glicose, embora os níveis de açúcar no sangue do animal estivessem normais. E outras partes do corpo responderam exatamente como fariam a uma queda real no açúcar no sangue: os níveis de insulina caíram, o fígado começou a bombear mais glicose e os animais começaram a comer mais. “Na verdade”, diz Friedman, “criamos uma ilusão perceptual de que o animal tinha baixo nível de glicose no sangue, embora os níveis fossem normais”.
Inspirados por esses resultados, os pesquisadores se perguntaram se o magnetismo, como as ondas de rádio, poderia acionar a ferritina para abrir as portas dos celulares. E funcionou: quando a equipe colocou as gaiolas dos ratos perto de uma máquina de ressonância magnética, ou acenou com um ímã de terra rara sobre os animais, seus neurônios sensores de glicose foram acionados.
Estimular o apetite é uma coisa. Eles também poderiam suprimi-lo? O grupo alterou o gene TRPV1 para que ele passasse cloreto, que atua inibindo os neurônios. Agora, quando eles inseriram o TRPV1 modificado nos neurônios, o fluxo de cloreto fez com que os neurônios se comportassem como se o sangue estivesse sobrecarregado de glicose. A produção de insulina aumentou nos animais e eles comeram menos. “Isso parece indicar claramente que o cérebro, assim como o pâncreas, está envolvido na regulação da glicose”, diz Friedman.
Friedman e Stanley esperam que os biólogos sejam capazes de usar o sistema de controle remoto para lidar com uma variedade de processos neurais além do apetite. E além de ser uma ferramenta de pesquisa básica, o método pode potencialmente levar a novas terapias para distúrbios cerebrais.
Por exemplo, pode-se imaginar usá-lo para tratar a doença de Parkinson ou tremor essencial - condições que às vezes são tratadas por estimulação cerebral profunda, por meio de fios implantados no cérebro dos pacientes e conectados a uma bateria enfiada no peito. Potencialmente, seria menos invasivo injetar o vírus aleijado no mesmo local do cérebro e deixá-lo modificar permanentemente as células ali, tornando-as responsivas ao controle sem fio.
Em teoria, também pode ser possível tornar as células do próprio paciente receptivas às ondas eletromagnéticas removendo-as do corpo, liberando TRPV1 e ferritina e, em seguida, colocando as células de volta, diz Friedman. Este seria um protocolo não muito diferente dos usados atualmente em tratamentos com células-tronco e algumas imunoterapias contra o câncer, em que as células dos próprios pacientes são projetadas e reimplantadas de volta em seus corpos.
Neste ponto, entretanto, a utilidade clínica do sistema é uma questão de especulação. “Estamos muito longe de usá-lo em humanos para tratamentos médicos”, diz Friedman. “Muito precisaria ser feito antes que pudesse ser testado.”
Ilustração de Ellen Weinstein
Um dos genes adicionados produz TRPV1, uma proteína que normalmente ajuda as células a detectar calor e movimento. Dentro de cada neurônio, a proteína TRPV1 (rosa) se incorpora na membrana externa da célula. Como uma porta, ele pode mudar de forma para abrir ou fechar um canal iônico. Para adicionar uma maçaneta à porta, os pesquisadores costuraram o TRPV1 a um "nano corpo" (violeta) - uma variedade simples de anticorpos encontrada em camelos.
Partículas de ferritina preenchidas com ferro (verdes) servem como sensor do sistema. Para permitir que eles agarrem a maçaneta dos nano corpos, os pesquisadores adicionaram um gene para GFP - uma proteína de água-viva que brilha em verde sob a luz ultravioleta. Por design, o nano corpo e o GFP se unem firmemente. O sistema agora está conectado. Quando exposto a fortes ondas de rádio ou campos magnéticos, as partículas de ferritina balançam, o canal de íons se abre e os íons de cálcio (vermelhos) fluem para ativar a célula.
Ilustração de Jasu Hu
Assim que o vírus teve tempo de infectar e transformar os neurônios alvo, os pesquisadores ligaram um rádio transmissor sintonizado em 465 kHz, um pouco abaixo da faixa usada para o rádio AM.
Os neurônios responderam. Eles começaram a atirar, sinalizando uma falta de glicose, embora os níveis de açúcar no sangue do animal estivessem normais. E outras partes do corpo responderam exatamente como fariam a uma queda real no açúcar no sangue: os níveis de insulina caíram, o fígado começou a bombear mais glicose e os animais começaram a comer mais. “Na verdade”, diz Friedman, “criamos uma ilusão perceptual de que o animal tinha baixo nível de glicose no sangue, embora os níveis fossem normais”.
Inspirados por esses resultados, os pesquisadores se perguntaram se o magnetismo, como as ondas de rádio, poderia acionar a ferritina para abrir as portas dos celulares. E funcionou: quando a equipe colocou as gaiolas dos ratos perto de uma máquina de ressonância magnética, ou acenou com um ímã de terra rara sobre os animais, seus neurônios sensores de glicose foram acionados.
Estimular o apetite é uma coisa. Eles também poderiam suprimi-lo? O grupo alterou o gene TRPV1 para que ele passasse cloreto, que atua inibindo os neurônios. Agora, quando eles inseriram o TRPV1 modificado nos neurônios, o fluxo de cloreto fez com que os neurônios se comportassem como se o sangue estivesse sobrecarregado de glicose. A produção de insulina aumentou nos animais e eles comeram menos. “Isso parece indicar claramente que o cérebro, assim como o pâncreas, está envolvido na regulação da glicose”, diz Friedman.
Friedman e Stanley esperam que os biólogos sejam capazes de usar o sistema de controle remoto para lidar com uma variedade de processos neurais além do apetite. E além de ser uma ferramenta de pesquisa básica, o método pode potencialmente levar a novas terapias para distúrbios cerebrais.
Por exemplo, pode-se imaginar usá-lo para tratar a doença de Parkinson ou tremor essencial - condições que às vezes são tratadas por estimulação cerebral profunda, por meio de fios implantados no cérebro dos pacientes e conectados a uma bateria enfiada no peito. Potencialmente, seria menos invasivo injetar o vírus aleijado no mesmo local do cérebro e deixá-lo modificar permanentemente as células ali, tornando-as responsivas ao controle sem fio.
Em teoria, também pode ser possível tornar as células do próprio paciente receptivas às ondas eletromagnéticas removendo-as do corpo, liberando TRPV1 e ferritina e, em seguida, colocando as células de volta, diz Friedman. Este seria um protocolo não muito diferente dos usados atualmente em tratamentos com células-tronco e algumas imunoterapias contra o câncer, em que as células dos próprios pacientes são projetadas e reimplantadas de volta em seus corpos.
Neste ponto, entretanto, a utilidade clínica do sistema é uma questão de especulação. “Estamos muito longe de usá-lo em humanos para tratamentos médicos”, diz Friedman. “Muito precisaria ser feito antes que pudesse ser testado.”
Ilustração de Ellen Weinstein
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